肿瘤是危害人类健康的大敌。人类与肿瘤的斗争史可以追溯至我国周代和古埃及时代。手术、放疗、化疗是治疗肿瘤的重要手段，挽救了大量患者的生命。然而，放、化疗主要是根据肿瘤细胞生长快的特点加以选择性地杀灭，但是它们在杀灭肿瘤细胞的同时也会将身体中生长旺盛的骨髓干细胞、毛囊细胞、淋巴细胞等一并杀灭，从而造成患者免疫力和身体机能的下降，甚至有部分患者因为毒副反应太严重而中断治疗。 随着科研工作者对肿瘤细胞发生分子机制的认识越来越深，肿瘤治疗进入了一个全新的时代——分子靶向治疗时代。越来越多的靶向药物从实验室进入临床治疗领域，包括肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌等多个瘤种。
肺癌一直以来是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。中国作为人口大国，肺癌的患病和死亡人数居高不下1。随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点。而克唑替尼就是一种小分子多靶点的分子靶向药物。
克唑替尼是一种ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用靶点为ALK、c-MET、ROS1。国内外多项临床研究证实了克唑替尼的临床疗效及安全性，这一靶向药物的临床应用使得目标适应症人群获益显著。因此，克唑替尼的问世在靶向治疗史上具有里程碑意义。
有研究表明，64%的肺腺癌患者中至少能发现一种基因异常2。其中，约5%-7%的NSCLC患者可发生ALK重排。ALK阳性NSCLC患者在使用克唑替尼治疗后疗效显著，然而，部分患者在用药一年左右疾病可能复发。因此，为了弥补耐药问题，第二代、第三代ALK抑制剂应运而生。目前，已上市二代ALK抑制剂包括色瑞替尼、艾乐替尼等；三代ALK抑制剂包括劳拉替尼等。
据报道，一例52岁的女性患者，经诊断为ALK阳性NSCLC。一线使用克唑替尼治疗后，疗效显著。然而，患者用药18个月后产生了ALK C1156Y耐药突变，随后，尝试使用二代ALK抑制剂色瑞替尼和卡铂-培美曲赛治疗，病情持续恶化。因此，更改治疗方案，给予患者三代ALK抑制剂劳拉替尼进行治疗，病情得到缓解。然而，持续治疗8个月后，患者疾病再次恶化，并且产生了较为严重的不良反应。对患者进行基因检测后发现了ALK C1156Y–L1198F突变。再次克唑替尼治疗后，患者病情得到了控制。此时距离开始使用克唑替尼的时间已48个月3。
患者疾病发展及基因突变丰度变化
经药敏试验发现，获得性耐药突变L1198F对色瑞替尼或劳拉替尼高度耐药，而对克唑替尼较为敏感。
ALK C1156Y-L1198F细胞生化特征
综上所述，ALK激酶域突变1156（C1156Y）对克唑替尼产生耐药，但对第三代ALK抑制剂有反应。当其肿瘤复发时，发现除C1156Y突变外还有另一个ALK激酶域也发生了突变，即L1198F突变。就是这个突变，导致了该患者对第三代ALK抑制剂耐药，却增强了与克唑替尼的结合，使其对克唑替尼复敏。患者再次接受克唑替尼治疗，其肿瘤相关症状及肝衰竭问题随之缓解。这个研究提示我们，在患者的治疗中，充分了解肿瘤的细胞生物学特征和分子分型尤为重要，当疾病发生进展时，仍有部分肿瘤细胞能够被靶向药物继续抑制。因此，在选择更改治疗方案之前，耐药模式的思考也不容忽视。
随着越来越多的靶向药物按照循证医学的原则进入国际肿瘤学界公认的标准治疗方案和规范，更多、更有希望的药物也在快马加鞭地研制中。尽管攻克肿瘤的战争漫长而艰巨，但人类对于自身探索也在不断深入。我们相信，长期抑制、甚至治愈肿瘤的梦想终将随着精准医疗的发展变为现实。
参考文献：
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Sep 12.
2. Chen RL, Zhao J, Zhang XC, et al. Crizotinib in advanced non-small-cell lung cancer with concomitant ALK rearrangement and c-Met overexpression. BMC Cancer. 2018 Nov 26;18(1):1171.
3. Shaw AT, Friboulet L, Leshchiner I,et al. Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F. N Engl J Med. 2016 Jan 7;374(1):54-61.
